Leonardo fa spesso riferimento a San Marco: per la biblioteca, per Gherardo "miniatore" (che "illuminava" manoscritti anche per il re d’Ungheria Mattia Corvino), per il giardino di Lorenzo il Magnifico e per il progetto del quartiere mediceo databile 1515.
Si trattava di uno dei centri principali della vita culturale e religiosa fiorentina, e fu scenario della vicenda di Savonarola. Di notevole importanza se rapportato all’Ultima Cena leonardesca a Milano è l’affresco di identico soggetto che il Ghirlandaio realizzò in questo convento; in un contesto caratterizzato dall’architettura ideata da Michelozzo sono ambientati gli affreschi del Beato Angelico nei quali, accanto alla mano di collaboratori quali Alessio Baldovinetti e Benozzo Gozzoli, traspare evidente l’influenza di Masaccio.